Hijo de un coronel federal, Lucio Norberto Mansilla y de una hermana de Juan M. de Rosas, nace en el barrio de San Telmo, Buenos Aires, el 23 de diciembre de 1831. Luego de cursar sus primeros estudios trabaja en la empresa de su familia. En su juventud conoce la prisión a causa de un amor con una muchacha menor de edad con la que pretendía casarse. A raíz de ese incidente su familia lo envía a la estancia de un tío, donde vive algunos años. Tras una visita a otra estancia cercana de otro tío, conoce a Catalina, quien luego sería su esposa. Una vez de regreso en Buenos Aires, colabora en el saladero de su padre. Su trabajo en las empresas de su padre lo llevan a realizar un viaje de negocios, en el que conoce diversos países de Oriente y Europa. De regreso, se recluta en el ejército de Rosas, el cual se prepara para dar batalla a Urquiza y sus aliados. Al ser derrocado el gobernador de Buenos Aires en febrero de 1852, Lucio y su familia emprenden un viaje a Europa. Por estos años comienza a escribir sus primeras notas periodísticas y ensayos literarios. En 1856 tiene un altercado con José Mármol a consecuencia del cual es encarcelado nuevamente y tras recuperar la libertad se dirige a la Ciudad de Paraná, donde comienza a participar en política y a publicar sus escritos en el periódico "El Nacional Argentino", primera publicación de la que posteriormente será director. Participa activamente en la Convención Constituyente que se convocó para reformar la constitución -condición que pone el Estado de Buenos Aires para reincorporarse a la Confederación- y que logra a pesar de su derrota en la Batalla de Cepeda, en 1859. Participa en la Batalla de Pavón, en 1861, en la cual, finalmente, Buenos Aires derrota al gobierno de Paraná que se encuentra ahogado económicamente y en una inminente crisis política. Una vez reunificado el territorio argentino, Mansilla es destinado como jefe militar de la localidad de Rojas, ubicada en la frontera con las parcialidades de pueblos originarios. En esta etapa publica algunos escritos militares. Al estallar la Guerra del paraguay, en 1864, Mansilla participa del conflicto armado como militar bajo el mando del presidente Bartolomé Mitre. Durante este conflicto, publica algunos artículos polémicos a causa de los cuales es retirado del frente, al cual regresa unos meses más tarde. Participara de la batalla de Humaitá, uno de los enfrentamientos más sangrientos de la historia militar de América del Sur. En 1868 apoya la candidatura de Sarmiento, y tras el triunfo de éste es nombrado coronel y designado comandante de fronteras en Río IV, provincia de Córdoba, destino donde escribirá su conocido ensayo "Una Excursión a los Indios Ranqueles", publicado en 1870. Al concluir el mandato de Sarmiento y asumir su sucesor Nicolás Avellaneda, Mitre se rebela contra el gobierno electo y se produce un intento revolucionario que es rápidamente sofocado. Mansilla participa del lado de las fuerzas leales y colabora activamente a mantener la continuidad institucional, la cual es lograda con el recurso del fraude electoral instalado como práctica habitual en esa época. En 1876 asume una banca de diputado por el Partido Autonomista Nacional. Dos años después, obtiene una designación como gobernador del Territorio nacional del Chaco donde pretende promover la explotación de unos yacimientos auríferos. Esta iniciativa no prospera y se retira de ese puesto en 1880. Apoya la candidatura de Julio A. Roca y se reincorpora a la Cámara de Diputados. Al poco tiempo comienza a distanciarse del roquismo y es enviado en una misión diplomática a Europa. En 1886 es nuevamente electo diputado y llega a ocupar el cargo de vicepresidente de este cuerpo legislativo, hasta 1890 en que termina su mandato. Durante la década de 1890 viaja numerosas veces a Europa en distintas misiones diplomáticas. En 1895 muere su esposa Catalina. Tres años después, conoce a quien sería su segunda esposa con quien se casa en Londres en 1899. Durante la primera década del siglo XX se desempeña como diplomático del gobierno argentino en Europa cumpliendo funciones ante las cortes de las principales potencias del viejo mundo. Muere en París, en 1913, a los 82 años de edad.